Riassunto

I medici di famiglia possono svolgere una funzione terapeutica importante per i loro pazienti depressi prescrivendo fornendo ad essi un primo trattamento. In effetti, negli ultimi anni l'andamento delle prescrizioni di antidepressivi è in aumento presso i medici di base: ciò risulta in relazione anche conseguentemente all’introduzione dei cosiddetti antidepressivi di seconda generazione, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, che si rivelano frequentemente i farmaci di 1° scelta per il loro profilo di sicurezza e gli scarsi effetti collaterali. La scelta dell’antidepressivo più indicato dipende inoltre dalle sue interazioni farmacologiche e dalle condizioni mediche concomitanti che presenta il paziente.
Parole chiave: depressione, farmaci antidepressivi, medico di base

Abstract

Family physicians can occur an important therapeutic function for depressed patients providing a first line of treatment. Indeed, recently, antidepressants prescriptions by family physicians are increased because of the availability of the so-called second-generation antidepressants, the selective serotonin reuptake inhibitors, which are usually the drugs of first choice because of their safety and lower incidence of side effects. In addition drug interactions and concurrent medical illnesses can affect the choice of antidepressants.
Key Words: depression, antidepressant drug therapy, primary-care practitioner

Punti Essenziali

• I disturbi depressivi sono una patologia di frequente riscontro nell’ambulatorio di medicina generale, di diagnosi relativamente facile nelle sue manifestazioni più comuni.
• Il trattamento di tale patologia può essere effettuata direttamente dal medico di base, a patto che sia disponibile ad un attento colloquio con il paziente al fine di motivarlo al trattamento e rassicurarlo sull’efficacia dei farmaci antidepressivi. E’ inoltre importante che venga sottolineato il tempo di latenza necessario all’estrinsecarsi dell’effetto sull’umore.
• Sono disponibili diverse classi di farmaci per il trattamento di questa patologia, ognuna delle quali può avere un suo campo specifico di utilizzo, effetti collaterali e controindicazioni. Notevolmente diverso è anche il costo del trattamento.
• Il trattamento deve essere prolungato per diversi mesi, almeno sei, una volta raggiunta una soddisfacente risoluzione dei sintomi. Nel caso di depressioni resistenti o di altre condizioni che complicano il quadro depressivo di base, è invece indicato il ricorso alla consulenza psichiatrica.

Indicazioni generali per la prescrizione di un farmaco antidepressivo

E’ nozione comune che i depressi costituiscono una categoria numerosa e di frequente riscontro nella pratica quotidiana del medico di base. E’ pertanto molto importante che egli sia in grado di impostare una prima terapia nei confronti di questi malati. Attualmente sono disponibili farmaci sicuri ed efficaci, tanto che la principale causa del fallimento terapeutico della depressione è la scarsa compliance del paziente al trattamento, piuttosto che la reale inefficacia della cura. trattamento.

L’ottimizzazione della compliance del paziente alla terapia antidepressiva deve essere ottenuta attraverso l’educazione informativa mediante un’informazione esauriente riguardo agli effetti collaterali (come la nausea, la sedazione o la xerostomia), rassicurando il paziente sul fatto che tali effetti, se presenti, di solito recedono dopo 1-2 settimane. e il relativo insorgere di una loro tolleranza nell’arco di 1-2 settimane E’ inoltre molto importante rilevare che perché si sviluppi l’azione terapeutica è necessario attendere dalle due alle quattro settimane dall’inizio del trattamento a dosi efficaci.

E’ d’estrema rilevanza l’efficacia a lungo termine dell’antidepressivo nel prevenire le recidive e la ricorrenza della depressione.è di estrema rilevanz. La durata del trattamento non deve essere inferiore ai 4-6 mesi, sia allo scopo di ottenere la risoluzione dell’episodio indice, sia per minimizzare il rischio di recidive. Nei pazienti affetti da depressione ricorrente, a rischio quindi di nuovi episodi, dopo un periodo di trattamento di sei mesi, può essere richiestanecessario proseguire una terapia di mantenimento indefinitamente.

Principali classi di antidepressivi

Gli antidepressivi possono essere classificati farmacologicamente secondo il meccanismo d’azione terapeutica. (tabella 1).

Tale classificazione costituisce un punto di riferimento che consente un miglior orientamento nei confronti del gran numero di molecole antidepressive disponibili.

Poiché secondo gli studi sono tutti egualmente sostanzialmente efficaci in eguale misura, la scelta del farmaco si deve baseare sulla considerazione di sicurezza, tollerabilità, costo e convenienza del rapporto dose-efficacia. Influiscono inoltre fattori quali le interazioni farmacologiche e le condizioni mediche concomitanti.

Inibitori selettivi dela ricaptazione della serotinina

Negli anni ’90 i farmaci di scelta per il trattamento del Disturbo Depressivo Maggiore sono stati gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o SSRI (fluoxetina, fluvuoxamina, paroxetina, sertralina e più recentemente citalopram) per il loro favorevole profilo di sicurezza e la semplicità di somministrazione. (1,2).

Non sono letali in overdose e conducono meno facilmente al drop-out a causa delle reazioni avverse. Gli effetti collaterali più comuni, (più leggeri anche se non necessariamente meno rilevanti rispetto alle altre classi di antidepressivi), sono elencati nella tabella 2. Tutti i composti, ma particolarmente la fluoxetina, possono indurre agitazione e acatisia. Altre reazioni avverse frequenti comprendono nausea (maggiormente con la fluvoxamina) che tende a diminuire dopo la prima settimana con il sopraggiungere del fenomeno della tolleranza, sedazione e tremore (maggiormente con la fluvoxamina e la paroxetina). Sono anche possibili altri effetti neuro-vegetativi quali sudorazioni e diarrea. Inoltre è frequente una disfunzione sessuale: cioè, prevalentemente anorgasmia nelle donne e ritardo nell’eiaculazione e disfunzioni dell’erezione nei maschi. ma anche disfunzioni della erezione.

L’associazione combinazione di un SSRI con un IMAO ha determinato molti eventi avversi, inclusi la sindrome serotoninica ergica che è caratterizzata da modificazioni dello stato mentale dall’ipomania alla confusione e da sintomi somatici quali mioclono, ipertensione, tremore, diarrea. Gli SSRI inibiscono il citocromo P-450 2 D6 (3), in particolare la fluoxetina inibisce potentemente anche il sistema enzimatico P450 2 C9 e può pertanto portare al blocco dell’analgesia da oppiacei, come la morfina. (4).

Inoltre in co-somministazione gli SSRI comportano in cosomministazione un aumento significativo dell’emivita degli antidepressivi triciclici (5),della clozapina (6), carbamazepina (7), alprazolam (8), diazepam (8), aloperidolo (9), per cui possono essere necessarie dosi inferiori di tali farmaci. Una La differenza più importante tra glii vari SSRI risiede nella farmacocinetica. La fluoxetina ha un’emivita significativamente più lunga, 84 ore, (con un metabolita attivo, la norfluoxetina di 146 ore di emivita), in confronto alle 21 ore della paroxetina, e le 26 ore della sertralina.

E’ pertanto necessario attendere 5 settimane di wash-out per la fluoxetina prima di iniziare il trattamento con un IMAO e almeno 14 giorni per gli altri SSRI.

Inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina: Triciclici; SNRI .

- Triciclici

La fondamentale caratteristica farmacologica dei triciclici (ATC) è quella di bloccare le pompe di ricaptazione della noradrenalina e della serotonina (e in minor grado della dopamina), meccanismo che determina le azioni terapeutiche di questi farmaci. Presentano, tuttavia, altre tre azioni farmacologiche:

1. blocco dei recettori colinergici
2. blocco dei recettori H1 istaminergici
3. blocco dei recettori alfa1 adrenergici

che sono ritenuti responsabili degli effetti collaterali .

Gli effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, visione offuscata) l’aumento di peso e la sedazione (da blocco istaminergico), l’ipotensione ortostatica e la sensazione di capogiro (da blocco alfa 1 adrenergico), sono particolarmente accentuati con le amine terziarie che includono l’amitriptilina, clomipramina, imipramina e trimipramina, rispetto ai composti demetilati (amine secondarie: nortriptilina e desipramina) che prevedono un più benigno profilo con meno effetti collaterali per la minore potenza nel blocco dei tre recettori implicati.

Comune a tutti i triciclici è l’induzione del rallentamento della conduzione cardiaca atrioventricolare che si manifesta con un aumento degli intervalli PR e QRS. In sovradosaggio gli ATC sono tossici e possono essere letali; dovrebbero pertanto essere evitati nei pazienti a rischio suicidario.

Segni di tossicità comprendono: coma, arresto cardiocircolatorio,aritmie,tachicardia, ipotensione, confusione. (10). Gli ATC sono controindicati in associazione con gli IMAO. Tuttavia in alcune situazioni di depressioni resistenti al trattamento le due categorie di farmaci possono essere associate, solitamente in regime di ricovero.e Ddovrebbero inoltre essere utilizzati con cautela con un certo numero di farmaci compresi gli antiaritmici (chinidina, flecainide, propafenone).

La venlafaxina condivide con i triciclici la capacità di bloccare la ricaptazione della serotonina e noradrenalina (e in minor grado della dopamina) ma senza bloccare i recettori colinergici, adrenergici, istaminergici con conseguente assenza degli effetti collaterali a loro correlati. Il suo utilizzo è indicato nelle depressioni gravi, che non hanno risposto ad altri farmaci, anche se per la sua sicurezza e rapidità di azione il suo impiego si sta rapidamente estendendo anche come farmaco di primo impiego. Gli effetti collaterali più frequenti comprendono nausea, sonnolenza, sudorazione e nervosismo. Rispetto agli SSRI (principalmente fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina) la venlafaxina produce una minore interferenza con il citocromo P450 con conseguente minore rischio di interazioni farmacocinetiche. Tuttavia, in una piccola percentuale di casi, può indurre un aumento della pressione arteriosa che è dose dipendente e si verifica in una piccola percentuale di casi.

- Antagonisti 5HT2 e inibitori della ricaptazione della serotonina (SARI)

Il trazodone, che costituisce il prototipo di questo gruppo, blocca i recettori alfa 1 e in misura minore i recettori istaminergici H1. Il profilo del nefazodone, un derivato del trazodone, è molto simile. I SARI a differenza dei serotoninergici non dimostrano proprietà attivanti (agitazione, ansia, acatisia) o disfunzioni sessuali, presentano invece effetti sedativi che li rendono utili per il trattamento dell’agitazione e dell’ostilità nell’anziano e dell’insonnia associata a depressione (11).

Gli effetti collaterali più svantaggiosi sono: sedazione eccessiva, ipotensione posturale e molto più raramente priapismo. Il trazodone può essere somministrato in dose unica serale (ed in questo caso può anche avere un effetto ipnoinducente e prolungare il sonno) e non determina interazioni farmacocinetiche di rilievo, se si escludono aumentati livelli ematici di digossina e fenitoina in co-somministrazione (12).

- Antagonisti alfa2 e 5HT2

La mianserina e la mirtazapina rappresentano questa classe di farmaci il cui meccanismo d’azione è il blocco dei recettori alfa2 adrenenergici e postsinaptici 5HT2 che determina il rilascio della noradrenalina nelle sinapsi. La mirtazapina, a differenza della mianserina, non esercita un’azione di rilievo sui recettori alfa1.

I vantaggi risiedono nell’assenza di interferenza con il citocromo P450 e nei minimi effetti anticolinergici; gli svantaggi sono rappresentati dalla sedazione diurna indesiderata (conseguenza del forte blocco istaminergico H1), dalla sensazione di affaticamento, dall’aumento dell’appetito e del peso corporeo e, raramentre, da gravi discrasie ematiche a carico dei leucociti (un caso per mille nel caso della mirtazapina).

- Miscellanea

La maprotilina, un antidepressivo tetraciclico, blocca il rilascio della norepinefrinadrenalina a livello della membrana neuronale. In generale il suo uso è sovrapponibile a quello dei tricilici. Gli effetti collaterali,, meno rilevanti rispetto agli ATC, includono sonnolenza, ipotensione ortostatica, alterazioni elettrocardiografiche, tachicardia, aritmie, visione offuscata, stipsi, ileo paralitico, ritenzione urinaria, agranulocitosi, vertigini.

Inibitori della Monoaminossidasi (IMAO)

Gli inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) di prima generazione inibiscono in maniera aspecifica e irreversibile le MAO, cioè i sistemi enzimatici deputati al catabolismo delle amine neurotrasmettitrici, aumentandone di conseguenza la concentrazione intracellulare. Ne esistono due forme enzimatiche: le MAO-A, che metabolizza prevalentemente la NA e la 5HT, e la MAO-B, che metabolizza principalmente la DA. In Italia è presente sul mercato soltanto un IMAO, la tranilcipromina, in associazione con un neurolettico, trifluoperazina, col nome di Parmodalin.

Nonostante la loro efficacia gli IMAO sono utilizzati raramente a causa delle interazioni tossiche con molti cibi contenti tiramina e farmaci: la co-somministrazione può portare a grave ipertensione, accidenti cerebrovascolari, edema polmonare, aritmie atriali e ventricolari e cefalea (13). Gli IMAO sono controindicati nei pazienti con feocromocitoma, infarti congestizi e disturbi epatici.

Più recentemente sono stati sintetizzati IMAO che vengono denominati RIMA (Reversible Inhibitors Monoaminoxidse-A) in base al fatto che inibicono selettivamente le MAO-A con un’azione della durata di poche ore (2-8 ore). Pertanto i RIMA sono farmaci praticamente privi degli effetti indesiderati tipici degli IMAO classici, in quanto la tiramina sia di origine endogena che alimentare può essere metabolizzata dalle MAO-B, e non prevedono tutte quelle restrizioni alimentari e farmacologiche necessarie invece per l’utilizzo degli IMAO di prima generazione. IL’unico RIMA presenti in commercio in Italia sono è la moclobemide (Aurorix Umoril). Purtroppo l’azione antidepressiva, nonostante le favorevoli premesse, non sembra essere paragonabile a quella degli IMAO classici.

Inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NRI)

Questa classe comprende quei composti il cui meccanismo d’azione è quello di bloccare la ricaptazione della noradrenalina senza bloccare significativamente la ricaptazione della serotonina (e della dopamina). Oltre alla reboxetina (di più recente commercializzazione) appartengono a questa classe la desipramina e la maprotilina. La desipramina e maprotilina condividono con i triciclici il generale profilo d’azione terapeutica. La reboxetina blocca selettivamente la ricaptazione della noradrenalina con una potenza simile a quella di alcuni triciclici ma, a differenza di questi ultimi, con effetti scarsi o nulli sui recettori adrenergici, colinergici e istaminergici. Gli effetti collaterali della reboxetina comprendono gli effetti adrenergici di stimolazione con insonnia, sudorazione, tachicardia, secchezza delle fauci, stipsi e ritenzione urinaria. Sono stati riferiti anche impotenza sessuale e ipotensione ortostatica.

Terapia combinata

Pazienti con risposta incompleta a un singolo antidepressivo o incapaci di tollerare dosi adeguate a causa degli effetti collaterali, possono trarre beneficio da un intervento combinato. Per esempio potrebbe essere utilizzata una dose bassa di ATC o di trazodone con un SSRI. (14) Anche Lla triiodotironina è stata utilizzata per potenziare l’efficacia degli antidepressivi in pazienti che non hanno avuto disturbi della tiroide (15). Sebbene sia più comunemente prescritto per il disturbo bipolare, il carbonato di litio è utilizzato anche nella depressione unipolare resistente, sia singolarmente che in associazione con farmaci antidepressivi (16). E’ necessario un attento monitoraggio dei livelli di litio, degli elettroliti e della funzionalità tiroidea (17). Gli potenziali effetti collaterali includono: sonnolenza, difficoltà nella concentrazione, tremore, sete, aumento di peso, diarrea, gozzo tiroideo, (18,19).

Il trattamento della depressione nei pazienti con disturbi clinici

La popolazione con patologie internistiche ha un elevata incidenza di depressione maggiore, che va dal 20 al 40 %. I pazienti con disfunzioni epatiche potrebbero non metabolizzare efficacemente gli antidepressivi. Ciò si rivela particolarmente importante , per quanto riguarda gli ATC, a causa della tossicità che si raggiunge se si superano anche solo di due o tre volte le dosi terapeutiche di tali farmaci. Gli SSRI e la venlafaxina, che sono ugualmente metabolizzati nel fegato, hanno un indice terapeutico molto più ampio (20).

Il danno renale riduce invece la clearance della fluoxetina e della venlafaxina. La condotta migliore per salvaguardare i pazienti con disfunzioni epatiche e renali è quella di cominciare con dosi basse da aumentare gradualmente.

Gli ATC, anche a dosi terapeutiche, hanno evidenziato una riduzione della conduzione attraverso il nodo atrioventricolare, più frequentemente negli anziani e in quei soggetti con preesistenti disturbi cardiaci, come il blocco completo di branca (21). Gli SSRI sono generalmente i farmaci di scelta nei pazienti con storia di attacchi cerebrovascolari grazie ai loro minori effetti anticolinergici e sedativi rispetto agli ATC. Se si prescrive un ATC, è da preferire la maprotilina, per il più benigno profilo di effetti collaterali (22).

Per pazienti parkinsoniani che non assumono selegilina (inibitore delle Mao-B ) farmaci indicati possono essere l’imipramina, la nortriptilina e la desipramina. L’amitriptilina, a bassi dosaggi, è utile nei pazienti con disturbi del sonno ed eccessiva salivazione (23).

I pazienti affetti da tumore possono trarre beneficio dall’assunzione di ATC grazie all’aumento dell’appettito che essi inducono, anche se la suscettibilità agli effetti collaterali ne limita l’utilizzo. Gli SSRI non sono invece controindicatisempre indicati per il frequente effetto collaterale della nausea e della perdita di pesodisappetenza iniziale che a volte inducono. La venlafaxina e il nefazodone possono costituire valide alternative.

Il trattamento della depressione secondaria ad alcolismo può ridurre il rischio di ricadute nei pazienti in cui sia stata formulata la diagnosi di depressione maggiore dopo una settimana o più di astinenza (26).

Nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso sono controindicati farmaci con effetti anticolinergici. I pazienti obesi possono utilizzare gli SSRI o la venlafaxina grazie alla non minor incidenza sull’aumento di peso che invece si riscontra con altri antidepressivi, anche se nella pratica clinica frequentemente tali farmaci determinano aumenti ponderali indesiderati e mal tollerati.. Per tale motivo è sempre opportuno consigliare ai pazienti in trattamento con tutti i tipi di antidepressivi una particolare attenzione alla dieta, che si consiglia ipocalorica. Una frequente causa di interruzione del trattamento, particolarmente nel sesso femminile, è costituito infatti dall’aumento ponderale determinanto dai farmaci.

Il trattamento farmacologico nel paziente anziano

La depressione è il più comune disturbo psichico nei pazienti di oltre 65 anni di età ed è associato con un elevato rischio di decessi per suicidio (25). I pazienti anziani devono essere monitorati più attentamente a causa dell’alterato metabolismo dei farmaci che può causare fallimenti terapeutici per tossicità da sovradosaggio. Gli SSRI sono i più tollerati e inducono meno drop-out da effetti indesiderati (26). La nortriptilina è tra gli ATC quello più efficace per la minore incidenza di effetti collaterali (27). Il trazodone, che può causare ipotensione ortostatica e gravi aritmie cardiache, è talvolta utilizzato per favorire il riposo notturno con somministrazioni in tarda serata, associato ad antidepressivi più attivanti prescritti nelle ore diurne (28).

Caratteristiche della depressione e risposta agli antidepressivi

Sono stati effettuati numerosi studi per cercare di individuare le classi di antidepressivi più adatte ai vari tipi di depressione, a seconda dei principali sintomi che le caratterizzano. Benchè alcuni dati abbiano valorizzato la presenza di ansia e di tendenza al suicidio come fattori di risposta preferenziale agli SSRI, attualmente non sono emersi dati conclusivi esaurienti (29).Ciò anche in relazione al fatto che all’interno di una stessa classe esistono differenze sensibili: per esempio tra gli SSRI la fluoxetina e la paroxetina sono considerate molecole attivanti (e quindi prescritte al mattino) al contrario della fluvuoxamina. Tra i TCA la desipramina e l’imipramina sono ritenute attivanti, al contrario dell’amitriptilina e della trimipramina.

Conclusioni

Nonostante i numerosi antidepressivi disponibili, gli inibitori selettivi della serotonina sono da preferire in molti pazienti per la loro sicurezza e la scarsa incidenza di effetti indesiderati. Influenzano la scelta del farmaco anche le interazioni farmacologiche e i disturbi clinici concomitanti. Essenziale per favorire la compliance del paziente è l’educazione informativa riguardo agli effetti collaterali, la durata del trattamento, e il tempo di latenza perchè si evidenzi l’effetto terapeutico. I pazienti psicotici, a rischio di suicidio, bipolari, e non responsivi ad un comune trattamento, dovrebbero essere valutati da uno specialista psichiatra.

Effetti collaterali degli SSRI in differenza percentuale rispetto al placebo (30)

Tabella 3

Incidenza degli effetti collaterali degli antidepressivi triciclici

Tabella 4

Costo giornaliero della terapia farmacologica in Lire

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